MEDICAMENTOS ANTIEPILÉTICOS

A epilepsia é um distúrbio cerebral ocasionado por descargas elétricas anormais, tendo como característica principal a recorrência de crises convulsivas, podendo variar sua característica fisiopatológica de acordo com a área do cérebro afetada. Pode ocorrer em pessoas de qualquer raça, sexo, faixa de idade, condições socioeconômicas e em qualquer região, atingindo cerca de 50 milhões de pessoas no mundo, sendo considerada um problema de saúde pública. Causa um impacto na qualidade de vida do paciente, devido ao quadro clínico e às limitações impostas pela mesma. Faz-se necessário embasamento científico dos variados tipos de epilepsia para compreender seu mecanismo fisiopatológico e obter um bom diagnóstico, auxiliando, assim, na escolha do tratamento adequado. Tendo em vista a falta de informação por parte da sociedade, a presente revisão objetiva-se em divulgar conhecimentos sobre essa patologia, abordando os fármacos mais utilizados no esquema farmacoterapêutico, relacionando as reações adversas mais frequentes e as dificuldades encontradas para uma melhor adesão ao tratamento. Deve-se levar em consideração os riscos e complicações durante o mesmo, ressaltando a importância do farmacêutico para o paciente em seu tratamento. Por ser um profissional que dispõe de conhecimentos técnico-científicos com o fundamento no 

conhecimento das áreas exatas e biológicas, o farmacêutico ocupa um ponto chave na assistência ao paciente, podendo auxiliar na seleção do medicamento e promovendo seu uso 

racional.

CATEGORIAS

A classificação clínica aceita da epilepsia reconhece duas categorias:
as crises convulsivas parciais e as convulsões generalizadas, embora haja alguma
superposição e muitas variedades em cada uma.
As convulsões parciais são crises em que a descarga começa localmente e, com freqüência, permanece localizada.
As convulsões generalizadas envolvem todo o cérebro, incluindo o sistema reticular, produzindo, assim, uma atividade elétrica anormal em ambos os hemisférios.
A perda imediata da consciência é característica das convulsões generalizadas. As principais categorias são as convulsões tônico-clônicas e as ausências.
 A convulsão tônico-clônica consiste numa vigorosa contração inicial de toda a musculatura, causando espasmo extensor rígido. A respiração é interrompida, e, com freqüência, ocorrem defecção, micção e salivação. Essa fase tônica tem duração de cerca de um minuto e é acompanhada de uma série de espasmos sincrônicos violentos, que desaparecem gradualmente em 2 – 4 minutos. O paciente permanece inconsciente durante alguns minutos e, a seguir, recupera-se gradualmente, sentindo-se mal e confuso.
As crises de ausência ocorrem em crianças; são muito
menos dramáticas, mas podem ocorrer mais frequentemente do que as crises tônico-clônicas. O paciente interrompe bruscamente o que quer que esteja fazendo, parando
algumas vezes de falar no meio de uma frase, e demonstra um olhar fixo e vazio por alguns segundos, com pouco ou nenhum distúrbio motor. O paciente não tem consciência daquilo que o cerca e recupera-se subitamente, sem nenhum pós-efeito.
A descarga epiléptica repetida pode causar morte neuronal (excitotoxicidade).
Do ponto de vista farmacológico, existe uma distinção clara entre os fármacos que são eficazes nas crises de ausência e os que são eficazes em outro tipo de epilepsia, apesar de a maioria exibir pouca seletividade com relação às outras subdivisões clínicas.
Com a terapia farmacológica ótima, a epilepsia é totalmente controlada em cerca de 75% dos pacientes.

 Dois mecanismos principais parecem ser importantes na ação das drogas anticonvulsivantes:
a) potencialização da ação do GABA (neurotransmissor inibitório). Isto pode ser obtido por uma
potencialização da ação pós-sináptica do GABA
(fenobarbital e benzodiazepínicos), inibição da GABA transaminase (vigabatrina) ou uso de drogas com
propridades diretas GABA-agonistas.; e
b) inibição da função dos canais de sódio, reduzindo a excitabilidade elétrica das membranas celulares, possivelmente através do bloqueio uso-dependente dos canais de sódio (fenitoína, carbamazepina, valproato e lamotrigina).
Mais recentemente foi observada a importância de fármacos
que inibem os canais de cálcio tipo T e HVA no tratamento da
epilepsia.

Fármacos antiepilépticos: Fenitoína e Carbamazepina 

A fenitoina atua diretamente sobre os canais de Na+, diminuindo a velocidade de recuperação do canal de seu estado iniativado para o estado fechado. O canal de sódio existe em três conformações – fechada, aberta e inativada, e a probabilidade de um canal existir em cada um desses estados depende do potencial de membrana. Ao diminuir a velocidade de recuperação do estado inativado para o estado fechado, a fenitoína aumenta o limiar dos potenciais de ação e impede a descarga repetitiva. O efeito resultante é a
estabilização do foco da convulsão ao impedir o desvio despolarizante paroxístico que inicia a convulsão parcial.
Além disso, a fenitoína impede a rápida propagação da atividade convulsiva para outros neurônios, respondendo pela sua eficácia nas convulsões secundariamente generalizadas.

FENITOÍNA

A fenitoína atua sobre os canais de sódio de uma maneira dependente do uso, por conseguinte, apenas os
canais que estão abertos e fechados em alta freqüência têm probabilidade de serem inibidos. Essa dependência diminui os efeitos da fenitpína sobre a atividade neuronal espontânea e evita muito dos efeitos adversos observados com os potencializadores do GABAa (que não são dependentes do uso).
Esse fármaco é utilizado no tratamento das convulsões parciais e tônico-clônicas. Não é utilizada nas crises de ausência.

 CARBAMAZEPINA

Atua de maneira semelhante à fenitoína, sendo utilizada nas convulsões parciais devido a
sua ação dupla na supressão dos focos convulsivos e prevenção da propagação da atividade.

ETOSSUXIMIDA

A etossuximida reduz as correntes dos canais de cálcio
tipo T de baixo limiar de maneira dependente da voltagem. O canal de cálcio do tipo T é despolarizado e inativado durante o estado de vigília. Nas crises de ausência, acreditase que a hiperpolarização paroxística ativa o canal no estado de vigília, iniciando as descargas que caracterizam esse tipo de convulsão.
A etossuximida é utilizada nas crises de ausências não complicadas, não sendo efetiva para o tratamento das convulsões parciais ou generalizadas secundárias.

 ÁCIDO VALPROICO

O ácido valpróico diminui a velocidade de recuperação dos canais de Na+ do estado inativado. Em concentrações ligeiramente mais altas, limita a atividade do cnal de cálcio do tipo T de baixo limiar.
Outro mecanismo de ação proposto ocorre em nível do metabolismo do GABA. Ele aumenta a atividade da ácido glutâmico descarboxilase, a enzima responsável pela síntese do GABA, enquanto inibe a atividade das enzimas que degradam o GABA. Acredita-se que esses efeitos em conjunto, aumentam a disponibilidade de GABA na sinápse e, portanto, aumentam a inibição mediada pelo GABA.
Talvez em virtude de seus numerosos locais potenciais de ação, o ácido valpróico é um dos agentes antiepilépticos mais efetivos no tratamento de pacientes com síndromes de epilepsia generalizada com tipos mistos de convulsão.

 GABAPENTINA

A gabapentina é um análogo estrutural do GABA, e visa aumentar a inibição mediada pelo GABA. Todavia, o principal efeito anticonvulsivante da gabapentina parace ocorrer através da inibição dos canais de cálcio HVA, resultando em diminuição da liberação de neurotransmissores (glutamato e aspartato).
A gabapentina não parece ser um agente antiepiléptico particularmente efetivo para a maioria dos pacientes.

 BENZODIAZEPÍNICOS

Diazepam, Lorazepam, Midazolam e Clonazepam Os benzodiazepínicos aumentam a afinidade do GABA pelo receptor GABAa e intensificam a regulação do canal de GABAa na presença de GABA, aumentando, assim, o influxo de Cl- através do canal . essa ação tem o duplo efeito de suprimir o foco Ada convulsão (através da elevação do limiar do do potencial de ação) e de fortalecer a inibição circundante. Esses fármacos são apropriados para o tratamento das convulsões parciais e tînico-clônicas, porém devido aos seus efeitos colaterais são empregados tipicamente apenas para
interrupção aguda das convulsões.

O diazepam, administrado por via intravenosa, é utilizado no tratamento do estado de mal epiléptico, uma
condição potencialmente fatal, em que ocorrem crises epilépticas quase sem interrupção. Sua vantagem nessa situação reside na sua ação muito rápida em comparação com outros agentes antiepilépticos. A maioria dos benzodiazepínicos possui efeito sedativo demasiado e efeito antipsicótico muito curto, o que inviabiliza o seu emprego na terapia antiepiléptica de manutenção.

 BARBITÚRICOS : FENOBARBITAL

O fenobarbital liga-se a um sítio alostérico no receptor de GABAa e, portnato, potencializa a ação do GABA endógeno ao aumentar acentuadamente a duração de abertura dos canais de
Cl-. Esse aumento da inibição mediada pelo GABA, semelhante ao dos benzodiazepínicos, pode explicar a eficiência do fenobarbital no tratamento das convulsões parciais e tônicoclônicas.
Esse fármaco é utilizado primariamente como fármaco alternativo no tratamento das convulsões parciais e tônicoclônicas. Entretanto, devido a seus efeitos sedativos pronucniados, o uso clínico de fenobarbital diminui com a disponibilidade de mecações antiepilépticas mais efetivas. Inibidor dos receptores de glutamato:

 FELBAMATO

Os receptores de glutamato ionotrópicos medeiam os efeitos do glutamato, o principal neurotransmissor excitatório do SNC. A ativação excessiva das sinapses excitatórias constitui umcomponente essencial da maioria das formas de atividade convulsiva. Desta forma, estudos demonstram que a inibição
dos subtipos NMDA e AMPA de receptores de glutamato pode inibir a geração de atividade convulsiva e proteger os neurônios da lesão induzida pela convulsão. Entretanto, nenhum dos antagonistas específicos e potentes dos receptores de glutamato tem sido utilizado clinicamente de modo rotineiro para o
tratamento das convulsões, devido a seus efeitos adversos inaceitáveis sobre o comportamento.
 O felbamato possui uma variedade de ações, incluindo
a inibição seletiva dos receptores NMDA que possuem subunidades NR2B. como essa subunidade particular do receptor não é expressa de maneira ubíqua no cérebro, o antagonismo dos receptores NMDA pelo felbamato não é tão disseminado quanto aquele observado com outros antagonistas NMDA. Essa seletividade relativa pode explicar por que o felbamato carece dos efeitos adversos comportamentais
observados com o uso dos outros agentes.


 FELBAMATO

É um agente antiepiléptico extremamente potente e também possui o benefício adicional de não apresentar
os efeitos sedativos comuns a muitos outros fármacos utilizados no tratamento da epilepsia. Entretanto, foi constatado que o felbamato esteve associado a certo número de casos de anemia aplásica fatal e insuficiência hepática, de modo que, hoje em dia, seu uso está essencialmente restrito a pacientes com epilepsia extremamente refratária.

Duas drogas foram recentemente introduzidas no tratamento da epilepsia: a vigabatrina, que atua ao inibir a
enzima GABA transaminase, que é a responsável pela inativação do GABA; e a tiagabina, que inibe a recaptação do GABA. Por conseguinte, ambas potencializam a ação do GABA como transmissor inibitório.

FONTES;  http://farmacolog.dominiotemporario.com/doc/cap_13_-
_FARMACOS_ANTIEPILEPTICOS1.pdf

http://www.itpac.br/hotsite/revista/artigos/53/4.pdf